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发布时间:2017年05月08日   来源:希爱力官网

 
在健康受试者单次剂量高达500mg,患者每日多次服药总剂量曾达100mg,其不良事件与较低剂量时类似。如发生药物过量,应采用标准的支持治疗。血液透析对他达拉非的清除帮助不大。
药理毒理/希爱力
 
药物治疗组:药物用于勃起功能障碍(ATC编码G04BE)。
 
他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂。当性刺激导致局部释放一氧化氮,PDE5受到他达拉非抑制,使阴茎海绵体内cGMP水平提高。这导致平滑肌松弛,血液流入阴茎组织,产生勃起。如无性刺激,他达拉非不发生作用。
 
体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。PDE5是存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺和大脑内的一种酶。他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝和其他脏器中发现的PDE1、PDE2、PDE4等的作用强10,000倍以上。他达拉非对PDE5的作用比对心脏、血管中发现的PDE3的作用强10,000倍以上。对PDE5的选择性超过PDE3很重要,因为PDE3与心肌收缩力有关。此外,他达拉非对PDE5的作用强度是对PDE6的近700倍,后者存在于视网膜,参与光传导。他达拉非对PDE5的作用强度比对PDE7-10高 10,000倍以上。
 
1054名患者在家参与的三项研究确定了患者对他达拉非的反应时间。与安慰剂相比,本品被证实在服药后短至16分钟,长达36小时内对勃起功能、进行成功性交的能力、达到和维持成功性交的勃起的能力均有统计学意义上的显着改善。
 
与安慰剂比较,健康受试者服用他达拉非后卧位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为1.6/0.8mmHg)和在站立位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为 0.2/4.6mmHg)均无显着差别,心率无显着变化。
 
在评价他达拉非对视觉影响的研究中,使用Farnsworth-Munsell 100-hue颜色试验未发现色觉分辨能力(蓝/绿色)的损害。这一结果与他达拉非对PDE6的亲和性低于PDE5是一致的。在所有临床试验中,对颜色视觉变化的报告罕见([0.1%)。
 
在男性中进行了两项试验,每天服用他达拉非10mg和20mg,连续6个月,来研究他达拉非对精子生成的影响。结果表明,精子浓度减少50%甚至更多的男性比例,他达拉非与安慰剂相比没有明显差别。另外,与安慰剂相比,在精子数量、精子形态、精子活力等方面,任何一种剂量的他达拉非都没有明显的副作用。然而,在一项研究中, 每天服用本品10mg,连续6个月, 结果显示,与安慰剂相比,试验组精子浓度有所减低。但是在每天服用他达拉非20mg连续6个月的实验中没有发现这一结果。另外,与安慰剂相比,每天服用本品10mg或20mg,不会影响睾丸激素、成黄体激素和滤泡刺激激素的平均浓度。长期服用的结果尚未确定。(也可以见“注意事项”以及“药理毒理”)
 
在总共3250名患者参加的16个临床试验评估了他达拉非2-100mg剂量的效果。这些勃起功能障碍患者有不同的严重程度(轻度、中度和重度)、病因、年龄(21-86岁)和种族。绝大多数患者报告患勃起功能障碍至少1年。在一般人群的初始疗效研究中,有81%的患者报告他达拉非改善了勃起,对照组是35%,(轻度、中度和重度分别为86%、83%和72%而对照组分别为45%,42%和19%)。在初始疗效研究中,用本品治疗的患者75%性交尝试取得了成功,而服用安慰剂后,只有32%是成功的。
 
基于传统的药理学安全性、致畸性、致癌性和生殖毒性的研究,临床前资料显示他达拉非对人体没有特殊危害。
 
给予小鼠或大鼠最高剂量1000mg/kg/天的他达拉非,未见致畸、胚胎毒性或胎儿毒性。在大鼠围产期的研究中,观测不到效应的剂量是30 mg/kg/天。给予怀孕的大鼠相同剂量,其AUC是人类服用20mg的剂量AUC的18倍。
 
没有发现雌性、雄性大鼠的生育功能受损。给予狗他达拉非以25 mg/kg/天的剂量甚至更多(比人20 mg/kg/天的剂量至少多3倍的AUC[3.7~18.6]),连续6~12个月,发现有的狗的输精管上皮细胞发生退化,并由此导致的精子生成数量出现降低。(“注意事项”)。
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